La apnea obstructiva del sueño (AOS) constituye una de las enfermedades respiratorias crónicas más prevalentes a nivel mundial. Las estimaciones disponibles sitúan en torno a mil millones de personas afectadas en todo el planeta, con aproximadamente 80 millones de casos en Estados Unidos.¹ Esta patología se caracteriza por episodios repetidos de colapso de la vía aérea superior durante el sueño, fenómeno que se produce como resultado de la interacción entre una predisposición anatómica y una disfunción neuromuscular de los músculos dilatadores de la faringe.
Durante estos episodios, la obstrucción provoca descensos repetidos en la saturación de oxígeno y fragmentación del sueño, lo que a largo plazo se asocia con diversas complicaciones clínicas. Entre ellas destacan la hipertensión arterial, la enfermedad cardiovascular, alteraciones neurocognitivas, trastornos metabólicos y un incremento del riesgo de mortalidad.²
A pesar de la magnitud epidemiológica y del impacto clínico de la enfermedad, el enfoque terapéutico dominante ha permanecido relativamente estable durante décadas. El tratamiento de referencia para la AOS moderada o grave continúa siendo la presión positiva continua en la vía aérea (CPAP), un dispositivo que mantiene abierta la vía respiratoria mediante la administración constante de aire a presión durante el sueño.
La eficacia de la CPAP está ampliamente documentada cuando el tratamiento se utiliza de forma adecuada. Sin embargo, la adherencia constituye uno de los principales retos clínicos. Diversos estudios indican que hasta un 50 % de los pacientes abandona el tratamiento o presenta una adherencia insuficiente al cabo de un año.³
Si las autoridades regulatorias confirman su eficacia y seguridad, podría ampliar el arsenal terapéutico disponible más allá de los dispositivos tradicionales como la CPAP.
Existen alternativas terapéuticas como los dispositivos de avance mandibular, determinados procedimientos quirúrgicos de la vía aérea superior o la estimulación del nervio hipogloso, pero estas opciones presentan limitaciones relacionadas con su disponibilidad, complejidad técnica o indicación restringida a determinados perfiles de pacientes.
En este contexto, la investigación biomédica ha buscado durante años una estrategia farmacológica capaz de intervenir directamente en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. Ese objetivo es el que persigue AD109, un candidato terapéutico desarrollado por la compañía biotecnológica Apnimed, con sede en Cambridge (Massachusetts).
AD109 combina aroxybutynin (2,5 mg) y atomoxetina (75 mg) y se plantea como un modulador neuromuscular antiapnéico de nueva clase farmacológica. Su diseño parte de una premisa fisiopatológica concreta: si la apnea obstructiva del sueño se produce, en parte, por la pérdida de tono muscular en los músculos dilatadores de la vía aérea durante el sueño, una intervención farmacológica que restaure ese tono podría prevenir el colapso respiratorio.
La acción del fármaco se dirige al núcleo motor del nervio hipogloso, una estructura neurológica fundamental en el control de la musculatura que mantiene abierta la vía aérea superior. En esta combinación farmacológica, la atomoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, potencia la señalización noradrenérgica en este circuito, lo que contribuye a incrementar el tono muscular durante el sueño. Paralelamente, la aroxybutynin, un agente antimuscarínico, reduce la relajación muscular mediada por mecanismos colinérgicos. La interacción de ambos compuestos busca mantener la permeabilidad de la vía aérea y evitar su colapso nocturno.⁴
La aroxybutynin representa además una optimización farmacológica respecto a combinaciones previamente exploradas con oxibutinina y atomoxetina. Según los desarrolladores del fármaco, su perfil farmacocinético ha sido diseñado para reducir los efectos anticolinérgicos durante el día y mantener su actividad terapéutica durante la noche. Asimismo, se ha observado que la atomoxetina administrada de forma aislada no mejora los síntomas de la AOS e incluso puede empeorar algunos parámetros, lo que sugiere que el efecto clínico del AD109 depende de la interacción específica entre ambos componentes.⁵
El desarrollo clínico del fármaco incluye varios ensayos que han evaluado su eficacia y seguridad. En el estudio de fase 2 MARIPOSA (NCT05071612) participaron 211 pacientes asignados aleatoriamente a AD109, atomoxetina o placebo. En la cohorte tratada con la dosis de 2,5 mg de aroxybutynin y 75 mg de atomoxetina, el índice apnea-hipopnea (IAH) se redujo desde una mediana de 20,5 eventos por hora a 10,8 eventos por hora, una diferencia estadísticamente significativa frente al placebo (p<0,001). Además, el 41 % de los participantes alcanzó un IAH inferior a 10, el 44 % logró reducciones superiores al 50 %, y el 15 % experimentó reducciones iguales o superiores al 80 %. También se observaron mejoras en indicadores de funcionamiento diurno, como la escala PROMIS-Fatigue.⁵
Los resultados de los ensayos de fase 3 han ampliado esta evidencia inicial. El estudio SynAIRgy (NCT05813275), un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, incluyó a 646 adultos con AOS leve, moderada o grave intolerantes o refractarios a CPAP, reclutados en 73 centros de Estados Unidos y Canadá durante un periodo de 26 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio medio en el índice apnea-hipopnea. Según los datos comunicados por la compañía, el tratamiento logró una reducción del 55,6 % del IAH frente al placebo (p=0,001). Además, el 22,3 % de los participantes alcanzó un control completo de la enfermedad, definido como un IAH inferior a cinco eventos por hora, y el 51,2 % redujo su categoría de gravedad. En el estudio no se registraron eventos adversos graves atribuibles al fármaco.⁶
Un segundo ensayo de fase 3, LunAIRo (NCT05811247), evaluó el tratamiento durante 12 meses en 660 pacientes reclutados en 64 centros estadounidenses. El criterio primario se analizó a las 26 semanas, momento en el que se observó una reducción media del IAH del 46,8 % frente al 6,8 % con placebo (p<0,001). El efecto terapéutico se mantuvo hasta la semana 51 (p<0,001). En este ensayo, el 22,9 % de los participantes alcanzó un IAH inferior a cinco eventos por hora a las 26 semanas, mientras que el 47,5 % redujo su categoría de gravedad al finalizar el seguimiento. La población incluida reflejaba una distribución clínica habitual: AOS leve en el 37 % de los casos, moderada en el 33 % y grave en el 30 %. Tampoco se atribuyeron eventos adversos graves al tratamiento.⁷
La coherencia de los resultados observados en ambos estudios de fase 3, que en conjunto incluyen más de 1.300 pacientes y seguimientos de hasta un año, constituye hasta ahora una de las evidencias clínicas más extensas para un tratamiento farmacológico dirigido a la apnea obstructiva del sueño.
El fármaco ha recibido la designación Fast Track por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), una categoría regulatoria que busca acelerar el desarrollo de terapias destinadas a cubrir necesidades médicas no satisfechas. La compañía Apnimed ha anunciado su intención de presentar la solicitud de nuevo fármaco (NDA) ante la FDA durante la primera parte de 2026, con una posible decisión regulatoria prevista para comienzos de 2027.⁸
Este desarrollo se produce en un contexto en el que las opciones farmacológicas para la AOS comienzan a emerger. En diciembre de 2024, la FDA aprobó tirzepatida (Zepbound) como el primer medicamento con indicación específica para la apnea obstructiva del sueño. No obstante, su mecanismo de acción se dirige principalmente al componente metabólico asociado a la obesidad, por lo que su indicación se limita a pacientes con obesidad y se administra mediante inyección subcutánea.
AD109 representaría una aproximación terapéutica distinta: un tratamiento oral administrado por la noche que actúa directamente sobre el componente neuromuscular de la enfermedad, sin restricción por índice de masa corporal.
Pese al interés generado por estos resultados, diversos interrogantes científicos permanecen abiertos. Los ensayos disponibles han evaluado el fármaco durante periodos de entre seis y doce meses. Aunque los datos muestran una reducción consistente del índice apnea-hipopnea y mejoras en la oxigenación nocturna, aún no se dispone de evidencia sobre su impacto en desenlaces cardiovasculares mayores, que constituyen uno de los principales motivos para tratar la enfermedad.
También merece seguimiento el perfil de seguridad asociado a la atomoxetina. Este compuesto puede provocar incrementos modestos de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial diastólica, un aspecto relevante en una población que con frecuencia presenta comorbilidades cardiovasculares.
Asimismo, aunque los estudios muestran mejoras en escalas de funcionalidad diurna, la caracterización polisomnográfica a largo plazo del sueño bajo tratamiento farmacológico requerirá investigaciones adicionales para determinar si la reducción del índice apnea-hipopnea se traduce en un sueño verdaderamente reparador.
Otra cuestión pendiente es el posicionamiento clínico del fármaco dentro del algoritmo terapéutico. Los ensayos realizados han incluido pacientes intolerantes o refractarios a CPAP, por lo que su utilización como tratamiento de primera línea, su combinación con dispositivos de avance mandibular o su empleo en pacientes con adherencia parcial a CPAP son escenarios que todavía deben evaluarse en futuros estudios.
Durante años, la apnea obstructiva del sueño ha sido considerada una enfermedad en la que el diagnóstico se veía condicionado por la percepción de que la única opción terapéutica disponible era la CPAP. La aparición de nuevas estrategias, tanto farmacológicas como tecnológicas, abre la posibilidad de modelos terapéuticos más individualizados, en los que dispositivos, medicamentos y procedimientos quirúrgicos se combinen según las características clínicas del paciente.
En ese marco, los resultados de los ensayos SynAIRgy y LunAIRo sugieren que la farmacología podría incorporarse progresivamente al abordaje de esta patología. La cuestión que se plantea ahora para la comunidad clínica no es únicamente si este tipo de tratamientos resultará eficaz, sino cómo integrar estas nuevas herramientas dentro de una estrategia terapéutica más amplia y personalizada para la apnea obstructiva del sueño.
Referencias
¹ Benjafield AV, Ayas NT, Eastwood PR, et al. (2019). Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Lancet Respiratory Medicine, 7(8), 687–698.
² Punjabi NM. (2008). The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proceedings of the American Thoracic Society, 5(2), 136–143.
³ Rotenberg BW, Murariu D, Pang KP. (2016). Trends in CPAP adherence over twenty years of data collection: a flattened curve. Journal of Otolaryngology – Head & Neck Surgery, 45(1), 43.
⁴ Apnimed. (2025). AD109 mechanism of action and pharmacological rationale. Data on file.
⁵ Schweitzer PK, et al. (2023). The Combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea (MARIPOSA). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 208(12), 1316–1327.
⁶ Apnimed. (2025). Positive topline results from Phase 3 SynAIRgy trial of AD109.
⁷ Apnimed. (2025). Positive topline results from Phase 3 LunAIRo trial of AD109.
⁸ GeneOnline. (2026). Apnimed targets 2026 for AD109 NDA filing and commercial expansion.
Artículo redactado con asistencia de IA (Ref. APA: OpenAI. (2026). ChatGPT (versión GPT-5.3, 5 marzo). OpenAI).
